空氣過濾器在發(fā)酵工業(yè)上的應(yīng)用

引言

一直以來，染菌是工業(yè)發(fā)酵車間管理人員面臨的危機(jī)和挑戰(zhàn)，雖然一步步都謹(jǐn)小慎微，但是仍不能逃出染菌的魔爪，空氣是否帶菌這個疑問，是不是總成為染菌后先的問題？本文向大介紹空氣過濾的技術(shù)和完整性評價的相關(guān)知識。

微生物粒徑

環(huán)境大氣中存在的噬菌體粒徑僅0 . 0 4um , 甚至更小; 球菌的粒徑可小至0 . 2~ 0 . 3um , 大部分在0.5 ~ 2 um 之間; 還有一些形狀各異、個體較大的雜菌。因此,微生物污染物的粒徑是多分散度的, 而且粒子粒徑(心)目前是無法改變的。

過濾介質(zhì)

目前我國的制藥廠發(fā)酵裝置使用的空氣過濾器的過濾介質(zhì)以玻璃纖維濾紙、金屬燒結(jié)膜、聚偏二氟乙烯等過濾器。大部分是國內(nèi)制造, 也有小部分為進(jìn)口。

什么是過濾精度？

過濾精度單位是um,通常在過濾領(lǐng)域，我們使用公稱精度（Normial）和絕對精度（Absolute）兩種。兩種精度的定義和算法有所不同，簡單講：Norminal 的定義是某個精度以上的污染物總重量的攔截效率來定義;即以過濾介質(zhì)攔截Xum以上的效率,每個企業(yè)定義不用,一般國外的公司PALL,3M(CUNO),Millpore,定義需要在85%以上,國內(nèi)的過濾效率一般在50%左右,或者更低;Absolute 是過濾行業(yè)內(nèi)部的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),有beta 值(過濾前的顆粒/過濾后顆粒)和過濾效率值(1-beta),通常絕對精度的定義過濾效率需要在99.9%以上,視公司產(chǎn)品不同而定.

濾芯的選擇,通常Normial的濾芯以depth filter 為多,用于工業(yè)級別比較多或前段pre-filtration;Absolute濾芯以surface filter 居多,多在final filtration. 液壓元件對過濾精度的要求

過濾器分類

以過濾器的種類(即操作的對象)分為兩大類：疏水型的呼吸過濾器（呼吸器）和親水型的產(chǎn)品過濾器（微孔膜過濾器）。疏水型的適合于氣體的過濾，而親水型的則更適宜液體的過濾。

完整性檢測定義

完整性測試主要是測試濾膜的完整性，過濾的主要原理是通過濾膜來攔截比膜孔大的污染物，雖然過濾效果與濾膜的材質(zhì)、類型以及所攔截污染物的性質(zhì)等多因素有關(guān)，但濾膜的有效性是先保證其完整性。完整性測試可以分為兩類：

（1）破壞性試驗，主要是微生物挑戰(zhàn)測試；

（2）非破壞性試驗，主要是起泡點(diǎn)試驗和擴(kuò)散流測試。

破壞性和非破壞性測試兩者的數(shù)據(jù)必須有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而得到用戶的完整性測試的數(shù)據(jù)，這是法規(guī)的要求，也是測試應(yīng)用的驗證理由。

有些朋友無法區(qū)別完整性和漏點(diǎn)檢測，下面給預(yù)答復(fù)：

完整性測試一般針對除菌級濾器所做的回顧性檢測（起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流等），檢漏一般針對起隔離防護(hù)作用的非無菌要求的過濾器，是否有檢測液體瞬間加壓透過現(xiàn)象，比較簡單，結(jié)論為漏沒漏。

微生物挑戰(zhàn)與起泡點(diǎn)結(jié)果相關(guān)性

起泡點(diǎn)和微生物挑戰(zhàn)有直接關(guān)聯(lián)，因為起泡點(diǎn)與微生物截留值直接相關(guān)，如圖1.

圖1顯示了在實(shí)際生物制藥使用過濾器時微生物截留量與非破壞性起泡點(diǎn)測試的相關(guān)性。從這張圖可以看到微生物挑戰(zhàn)與起泡點(diǎn)測試之間有很明確的相關(guān)性。

非破壞性完整性測

非破壞性完整性測試可以根據(jù)物理性質(zhì)不同分為兩類，基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)測試方法，Corrtest測試（水壓法）以及Hydrocorr測試（擠水法）為一類；擴(kuò)散流測試和壓力保持測試屬于基于Fick定律定義的氣體通過液體擴(kuò)散的原理測試。制藥企業(yè)可以根據(jù)自己的需要選擇適合自己工藝和產(chǎn)品的方法進(jìn)行完整性測試。

方法1.起泡點(diǎn)測試

起泡點(diǎn)是氣體從濕潤的大膜孔壓出液體快速流出時的壓力。濾膜孔中的液體是氣體通過膜孔的障礙，但是，在足夠壓力的推動下，氣體可以擠壓出濾膜孔中的液體，這樣氣體便可以快速地穿過濾膜孔。這個讓液體流出膜孔的壓力與孔的大小成反比。因此起泡點(diǎn)可以顯示過濾結(jié)構(gòu)內(nèi)保持液體的力大小。這是傳統(tǒng)的非破壞性試驗。

方法2  擴(kuò)散流測試

擴(kuò)散流測試：在大于起泡點(diǎn)壓力作用下，氣體流可以非常迅速地穿過濾膜孔，這在實(shí)驗室可以明顯觀察到。而在壓力小于起泡點(diǎn)壓力時，事實(shí)上，有非常小的氣體流在濾膜孔中的液體間進(jìn)行擴(kuò)散。這個氣體流是由于過濾濾膜兩邊的壓力差或壓力梯度而形成的，即膜壓差造成跨膜氣體濃度差。因為當(dāng)濾液完全潤濕濾膜，在過濾器上游通氣體后，過濾器上游的氣體分子比下游要多，為了保持平衡，過濾膜上游的氣體分子將會溶解到濾膜孔中的液體中，然后在過濾器中擴(kuò)散直到到達(dá)過濾濾膜的下游端，結(jié)果使膜孔溶解的氣體流出。這種氣體流就叫做擴(kuò)散流。需要明確，只有在濾膜孔液體中的氣流才是擴(kuò)散流。一般在做完整性測試時，上游壓力控制在泡點(diǎn)值的80%，這時，下游氣流應(yīng)小于規(guī)定值。若濾膜出現(xiàn)破損，則這時在80%泡點(diǎn)值的壓力下，會擴(kuò)散更多氣體使得下游氣流大于規(guī)定值。

擴(kuò)散流測試程序：（1）用合適的濾液完全潤濕濾膜，親水性濾膜可以用水溶液潤濕，親油性濾膜用 水/乙醇混合溶液潤濕。（2）慢慢增加濾膜上游的壓力到推薦起泡點(diǎn)的80%為宜。（3）等待系統(tǒng)平衡后，用流量計或者倒置的量筒測量氣體流量1 min。（4）如果擴(kuò)散流高于標(biāo)準(zhǔn)值，需要考慮幾種情況：1）濾膜孔徑是否正確；2）溫度比周圍環(huán)境溫度高；3）濾膜沒有完全潤濕；4）濾膜不完整；5）液體、氣體混合比例不符合推薦液氣混合比；6）穩(wěn)定時間不夠。

方法3 HydroCorr專用測試

HydroCorr測試是密理博公司開發(fā)的一種完整性測試方法，又叫做水?dāng)D壓法測試。HydroCorr測試主要用于疏水性膜的完整性測試。它是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來的。HydroCorr是一種高度靈敏，不用醇類而根據(jù)水流量進(jìn)行疏水性濾膜完整性測試的方法。在測試過程中，把水壓進(jìn)大的膜孔所需要的小壓力稱為水侵入壓。進(jìn)行測試時的壓力低于水侵入壓，壓力維持但不再加壓。對于一個完整的過濾器，水將難以進(jìn)入濾膜而不會導(dǎo)致下游的污染。在HydroCorr測試過程中測定的是折疊過濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的水流量，這不會對過濾器造成損壞。同時，由于濾膜沒被潤濕，所以只需要稍許干燥或不需要干燥，可以在完整性測試完后很快或馬上投入使用。

完整性測試失敗處理措施

企業(yè)在進(jìn)行完整性測試時，一種是在過濾器使用前的完整性測試，一種是在使用后的完整性測試。在做使用前的完整性測試時，如果測試失敗，但測試值與標(biāo)準(zhǔn)值只有較小差距，這時可以再次濕潤過濾器，使用兩倍于初次濕潤壓（或者沖洗量，浸泡時間）或者在過濾器兩邊使用高壓差的方法重新測試，看過濾器是否通過測試，如果可以通過，則記錄數(shù)值和程序；若不通過，則需要對過濾器的完整性進(jìn)行重新評估。如果測試結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值差距較大，在能夠更換濾芯的情況下，可以更換新的濾芯重新測試；若不能更換，則提高測試條件重新測試評估。如果是在使用后進(jìn)行完整性測試，這時測試結(jié)果與沖洗量和浸泡時間有很大關(guān)系，在失敗后，可以用兩倍的沖洗量或者浸泡時間進(jìn)行再次測試，對測試結(jié)果進(jìn)行評估，若與標(biāo)準(zhǔn)值有很大差距，可以用70/30異乙醇潤濕，再次檢測。

浸潤與測試結(jié)果關(guān)系密切，因此，再次浸潤時注意運(yùn)用不同的操作條件來達(dá)到相關(guān)要求，例如，使用更長時間潤濕，使用更高的壓力潤濕，更高的溫度潤濕或者用動態(tài)沖洗取代靜態(tài)浸透的方法都是可取的。

完整性測試結(jié)果與環(huán)境、溫度、操作條件有很大關(guān)系，在測試失敗后需要依據(jù)相應(yīng)的SOP做出合適的處理措施，以高的效率保證過濾效果。